La cible "Fer"

Toutes les formes de maladie de Parkinson (génétiques et sporadiques) présente une surcharge en fer dans la substance noire et le striatum. Celle-ci augmente progressivement depuis la période prodromale et la phase précoce puis tente à diminuer dans les stades avancés en raison de la perte des neurones. Il a été démontré dans les modèles murins qu’une déplétion ou un excès de fer dès la période néonatale conduisait à une réduction des neurones dopaminergique à l’âge adulte, soulignant le rôle clef du fer et le besoin d’une régulation très fine. Il a été démontré dans les modèles de parkinson in vitro et in vivo que la réduction du fer à l’aide de chélateur de fer était neuroprotectrice. En effet, a ferroptose est une forme de mort cellulaire régulée dépendante du fer qui semble prévalente dans les modèles et la MP. Cependant, le fer concerne 30% de la biochimie du vivant et notamment le métabolisme aérobique mitochondriale et la synthèse de dopamine.

Nous avons démontré que l’administration de chélateur de fer chez les patients parkinsoniens avait un effet différent selon l’association ou non de la L-dopa. Chez les patients sans traitement dopaminergique, le chélateur de fer, deferiprone, aggrave la symptomatologie et chez les patients sous traitement dopaminergique, il n’y avait pas d’aggravation mais une réduction de la progression du handicap significative ou à la limite de la significativité.

L’hypothèse serait donc que l’accumulation de fer soit un mécanisme de compensation pour augmenter la synthèse de dopamine (le fer est cofacteur de la tyrosine hydroxylase) mais que ce mécanisme de compensation puisse devenir délétère et favoriser la dégénérescence par ferroptose. L’alpha synucléine est impliquée dans l’homéostasie du fer et la ferroptose.

Au plan thérapeutique, il faut donc poursuivre l’évaluation de la chélation du fer à dose plus faible et associée à des traitements dopaminergiques et développer des traitements antiferroptotiques.